乾隆四十四年（1779），于敏中病喘卧床，乾隆皇帝随遣御医视治。病重期间，谕内务大臣和珅伴帝驾亲临探视，赠送人参二支，赐其七律一首：“儒服由来体称身，乞恩因以画麒麟。讵图章采荣梓里，亦谓勤劳同荩臣。缁席宁如赤带子，莺衣和著鹫翎人。木天从此增佳话，黄绢原旧冠榜宾。”这年十二月，于敏中病逝，享年65岁。乾隆皇帝很是“悼惜”，夸于敏中“才练学优，久直内廷，小心谨慎”，恭敬不懈，以诗痛悼曰：“遗疏不堪视，挽词哪可忘；悲今如伯施，述古叹文皇。”并诏优赐恤，命将于敏中入祀贤良祠，谥“文襄”，还特地派皇八子带领侍卫十员往奠茶酒。
贤良祠是清朝祀王公大臣之有功国家者的专祠。于敏中死后被入祀贤良祠，可以说乾隆皇帝给了这位大臣以最高的褒奖。然而，没过多久，乾隆皇帝又下诏，将于敏中的牌位撤出贤良祠，并剥夺子孙世职，以昭儆戒。这究竟是怎么一回事？
乾隆二年(1737)于敏中参加殿试，得乾隆皇帝弘历的钦点成进士第一(即状元)，那年于敏中才23岁，可谓风姿卓越，是清朝最年轻的状元。按旧例于敏中被授予翰林院修撰职务。于敏中人本来长得十分洒脱，文才又出类拔萃，自然受到乾隆皇帝的特别注意，但乾隆皇帝却也认为：“此人洋洋洒洒，狂放而守矩遵规，可先去懋勤殿为朕抄写华严、楞严两部佛教经书，修心养性，以待后用。”于是，于敏中跻身于懋勤殿，抄写了两年的经文。在这期间，不但书艺大长，还深入学习了满文。为此，乾隆帝对于敏中更是格外地赏识。不久，于敏中执掌山西乡试，担任山东、浙江学政。乾隆十八年(1753)又迁任兵部侍郎，后改户部侍郎。
乾隆二十二年（1757年）六月，于敏中因生父去世回老家守制，偏偏他在为父守孝期间，又遇生母去世，急于回京上任的于敏中犯了一个大忌，就是在没有把丧母之事向朝廷如实汇报，他怕再为母亲守孝三年之后，到手的乌纱帽将不再有。然而，此事没有能隐瞒，于敏中受到了御史官员的弹劾，说他把“两次丧亲，蒙混为一”。此事在标榜以孝治天下的清朝，可是一个不可饶恕罪过，然而乾隆帝却偏袒于敏中说：“于敏中才力尚可造就，刑部侍郎缺出，一时未得其人，是以降旨起用”，又援引先例为于敏中婉转开脱：“此事正与从前用蒋炳、庄有恭为巡抚而夺情，同一不得已之苦心。而该御史以为侍郎、巡抚应有区别，岂外任封疆不妨从权，而内任部务竟不需人办理吗？”因工作需要而不必守孝，称之为“夺情”，有了皇上的夺情辩护，于敏中没有受到任何处罚。
乾隆二十五年（1760年）八月，乾隆帝令于敏中以户部右侍郎的身份在军机处行走。于敏中小心谨慎，大展才华。于敏中记忆力特别好，乾隆皇帝喜附庸风雅，经常脱口吟诗，于敏中能于事后追忆记录，并整理成册，因此很受乾隆帝的重视。乾隆二十七年，于敏中得到“紫禁城内骑马”的待遇。乾隆三十八年，于敏中成为文渊阁大学士，先后担任国史馆、四库全书馆、三通馆正总裁，并负责皇子的教育，在上书房任总师傅。
于敏中位高权重，乾隆皇帝因国事常常问计于他。起初，于敏中还算行事检点，禀旨办事，周密稳妥。随着脚跟的站稳，于敏中渐渐开始结交宫内外的官吏，收受贿赂，营私舞弊。
虽然如此，于敏中还是能够善于伪装，长期得到乾隆的宠信，因此，他在军机处主事近二十年，却无一人敢在皇帝面前弹劾他。由于受皇帝器重，于敏中的儿子于齐贤尚未中举便被皇帝施恩按照尚书品级出来做官。因为其元配夫人已死，其妾张氏被封为“淑人”。于敏中更被一再加封为“太子太保”，成了当朝第一宰辅。
乾隆三十九年，宫内太监高云从泄露了皇帝在首府记载上亲笔批示的机密。皇帝下令刑部对高云从仔细讯问严加查办。高云从供说是于敏中向他询问批示首府记载的事，因为高云从家强买土地时曾引起了一场官司，求于敏中找府尹蒋赐启疏通。帮助高家打赢了官司，因此于敏中的要求得到了满足。皇帝召于敏中加以责问。于敏中表现诚惶诚恐，自责认罪。乾隆皇帝命下诏书严词谴责道：“于敏中每日承蒙朕召，诸事应付，朕什么话不能对他讲？为什么他却转向宫内太监去探听询问有关的消息呢？”然而，部议决定革除于敏中所任职务，皇帝却有下诏书对他从宽处理，使其继续留任，但高云从却因泄密被砍了头。
乾隆四十一年（1752）正月，第二次平定金川战争结束，乾隆帝对“于敏中自办理军务以来，承旨书谕，夙夜殚心，且能巨细无遗”的功劳大加嘉奖，不仅原谅他结交太监之过，赏给他一等轻车都尉的世职，世袭罔替，还把于敏中作为平定大小金川的功臣图形紫光阁。所谓图形紫光阁，是令画匠给功臣绘像并把画像悬挂在西苑（中南海）的紫光阁。这是仿效唐太宗的做法。清光绪26年（1900）八国联军侵华时，紫光阁被掠夺，于敏中画像被抢走，现藏于英国大英博物馆。
在乾隆朝，于敏中作为汉族官员在军机处的首席大臣执政最久，深得皇帝的垂爱思典。
乾隆四十四年，于敏中患了严重的哮喘病，乾隆皇帝亲特派御医探视诊病，并赐人参，享年65岁而病逝。乾隆又下诏对于的家属好言抚慰，厚加赏赐，令隆重办理葬礼和祭祀仪式，并将于敏中列入“贤良祠”享受祭祀。上谥号“文襄”。
然而，于敏中死后没多久，苏松粮道章攀桂私下为于敏中营造花园的事情被发觉。当时，乾隆还认为，于敏中受地方官员的逢迎，是情理中事，既然他已经去世，同样也就没有追究，仅仅只是将章攀桂革职处理了事。可是，到了乾隆四十六（1781），浙江巡抚王禀望、陕甘总督勒尔谨及甘肃通省官员在捐监折收之中捏灾冒赈的贪污大案败露。经过一年多的调查核实，共计处死正法者56犯，免死发遣者46犯，冒赈贪污银款达二百八十一万一千三百五十余两，涉嫌此案的甘省贪官无一漏网。王禀望贪污案处理之后，乾隆便立刻觉察出，酿成这起空前巨案的元凶还不是王禀望，而是不久前故去的前大学士兼首席军机大臣于敏中。
于是，在乾隆四十七年（1782）十月，当杀掉了最后一批甘省贪官后，乾隆颁布了一道洋洋千言的谕旨。上谕开头便说，当年甘肃奏请恢复捐监时，“大学士于敏中管理户部，即行议准。又以若准开捐，将来可省部拨之烦，巧言饰奏，朕误听其言，遂尔允行”，皇上也承认了自己在这件事情上的失误。谕旨接下来说，“其时王禀望为甘肃布政使，持有于敏中为之庇护”，以至放手大贪其污。最后，谕旨笔锋一转，说于敏中“宣年力久，且已身故”，“朕不忍追治其罪”！这一道经过精心推敲的谕旨，再一次将于敏中的罪责轻描淡写地遮掩了过去。
乾隆五十一年（1786）的二月初八，乾隆皇帝在把玩古董时，为了一件明朝嘉靖年间的古瓷再次触动了他的神经。他由嘉靖皇帝的昏庸想到权奸严嵩的专擅，又由严嵩而想起了于敏中。为此，乾隆颁发谕旨，指责于敏中借着皇帝恩眷，招权纳贿，并联系甘省贪污大案，推断“于敏中拥有厚赀，亦必系王禀望等贿求赂谢”。因此，将原任大学士于敏中撤出贤良祠，以昭儆戒。
乾隆六十年（1795）五月，国史馆进呈《敏中列传》，乾隆帝又批发诏书说：“于敏中简仼纶扉，不自检束，既向宦寺交接，复与外省官吏夤缘舞弊。即此二节，实属辜恩，非大臣所应有。若仍令滥邀世职，何以示惩？其孙于德裕现官直隶知府，已属格外恩施，所袭轻车都尉世职即撤革，以为大臣营私玷职者戒。”这一次，算是给于敏中最后的盖棺定论。愚公
